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肺癌是全球相关死亡的主要原因。在过去几十年里，免疫治疗为肺癌治疗领域带来了革命性突破，其中以靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，显著改善了患者的生存预后。然而，临床实践中仍面临两大关键挑战：部分患者存在原发性耐药（对免疫检查点抑制剂无应答），以及大多数初始应答者最终出现获得性耐药导致疾病复发。
值得关注的是，近期双特异性抗PD-1抑制剂在治疗中的突破性进展，以及双特异性T细胞衔接器在小细胞肺癌中取得的成功，不仅为克服耐药问题提供了临床验证，更激发了研究者对新一代肺癌免疫疗法开发的热情。目前，多种具有不同靶点和作用方式的免疫疗法正在肺癌的临床试验中开展。
近日，中山大学防治中心张力教授团队在顶级期刊《自然综述·临床肿瘤学》（
Nature Reviews Clinical Oncology）发表了题为“肺癌新一代免疫治疗（The next-generation of immunotherapies for lung cancers）”的重磅综述。该综述系统总结了肺癌免疫治疗的耐药机制，并全面梳理了新一代免疫治疗策略的最新进展，包括免疫检查点调节剂、免疫细胞接合剂、过继细胞疗法和治疗性肺癌疫苗等，为肺癌新一代免疫治疗指明了研究方向。
图1：研究首页截图
三大肺癌免疫微环境分类
肿瘤微环境（TME）是由多种细胞、细胞外基质及可溶性成分构成的复杂生态系统，而TME的动态变化是目前抗肿瘤免疫治疗面临的一项重大挑战。根据免疫细胞浸润和功能状态，肺癌的免疫微环境可分为三类:
免疫炎症型（“热肿瘤”）：以高表达肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1为特征，对免疫检查点抑制剂反应率高，如KRAS突变或驱动基因阴性的非小细胞肺癌。
免疫荒漠型（“冷肿瘤”）：低表达TMB和PD-L1，对免疫检查点抑制剂应答率较低，如EGFR/ALK突变的非小细胞肺癌。
免疫排斥型：尽管高表达TMB和PD-L1，但对免疫检查点抑制剂疗效仍较差，如KRAS和STK11/KEAP1/SMARCA4共突变非小细胞肺癌。
图2：不同类型的肿瘤微环境
这种免疫分型为精准治疗策略的选择提供了重要依据。目前，大量创新性免疫治疗药物已进入临床前和临床研究阶段。
代表性新型免疫检查点抑制剂
双特异性抗体（BsAb）通过同时靶向两个不同抗原表位，在克服免疫治疗耐药方面展现出独特优势，如中国自主研发的依沃西单抗（ivonescimab，AK112）作为全球首个获批的PD-1/（VEGF）双抗，在表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌的治疗中取得突破性进展。
免疫细胞衔接器通过“双靶向”设计将T细胞等免疫细胞重定向至肿瘤部位，实现精准打击，如靶向DLL3/CD3的tarlatamab因在小细胞肺癌治疗中取得重大突破，已获得美国食品药品监督管理局突破性疗法认定。
过继细胞疗法虽然在肺癌等实体瘤治疗中仍面临诸多挑战，但靶向黑色素瘤相关抗原4（MAGE-A4）的阿基仑赛（afamitresgene autoeucel，ADP-A2M4）在不可切除或转移性滑膜肉瘤获批上市后，其改良版ADP-A2M4CD8在肺癌治疗中展现出良好的临床应用前景。
在治疗性癌症疫苗领域，古巴研发的靶向表皮生长因子（EGF）的肺癌疫苗CIMAvax-EGF，作为全球首个针对非小细胞肺癌的治疗性疫苗，在一线化疗后的维持治疗中显示出良好的生存获益，其他靶向预定义共享抗原的疫苗以及个性化抗原疫苗和匿名抗原疫苗也展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
图3：代表性新型免疫检查点抑制剂及作用机制
本综述主要梳理了肺癌免疫治疗领域的最新进展，涵盖了双特异性抗体、免疫细胞衔接器、过继细胞疗法到治疗性癌症疫苗等新型治疗策略的作用机制和临床转化前景。通过对现有研究成果的整合分析，首次基于分子机制和临床应用提供新型免疫治疗发展的全面视角，将有助于推动肺癌精准免疫治疗的研发及临床转化。
中山大学肿瘤防治中心赵珅副主任医师、赵洪云教授为该文章的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心张力教授为该文章的通讯作者。
研究者简介
通讯作者 张力
中山大学肺癌研究所副所长、中山大学肿瘤防治中心内科主任导师
二级教授、主任医师、博士生导师、肺癌首席专家
国家杰出医师、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才、 吴阶平-保罗·杨森医学药学奖获得者
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人
研究者简介
第一作者 赵珅
中山大学肿瘤防治中心副主任医师、副研究员、硕士生导师
中山大学临床医学八年制
广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会委员
2023年CSCO“35位最具潜力青年肿瘤医生”
研究方向：肺癌靶向治疗、免疫治疗的临床及转化研究
主持课题：国家自然科学基金、中国博士后基金、中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目、中国科协科技智库青年人才计划
研究者简介
第一作者 赵洪云
中山大学肿瘤防治中心教授、主任医师、博士生导师
I期病房主任、临床研究部副主任
广东省杰出青年医学人才、岭南名医
中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员
《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
本文来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号
责任编辑：Sheep
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